FARMACOS ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH.

 FARMACOS ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH.

INTRODUCCIÓN

La familia Retroviridae está compuesta por un grupo de virus ARN cuyo genoma codifica una enzima, la transcriptasa reversa, que permite la síntesis de ADN viral a partir de un molde de ARN siguiendo un camino inverso al convencional (ADN-ARN-proteínas). Esta cadena de ADN se incorpora luego al genoma celular y es transcripto a ARNm para finalmente ser traducido a proteínas virales. Las drogas activas contra este grupo de virus se denominan antirretrovirales.

El principal interés en este grupo de fármacos se debe a la necesidad de encontrar una droga eficaz para el tratamiento de la infección por VIH. Desde el descubrimiento de zidovudina como antirretroviral en 1986, se han desarrollado numerosos fármacos, de los cuales, muchos se encuentran en fase de investigación.

El objetivo del tratamiento de la infección por VIH no está limitado a la erradicación de dicho virus, sino también al control de las numerosas infecciones oportunistas, por lo que la farmacoterapia de la enfermedad combina las drogas antirretrovirales con otros quimioterápicos activos contra diferentes patógenos, motivo por el cual es importante conocer en detalle la farmacología de estas drogas debido a las interacciones que pudieran aparecer entre las mismas.

El uso de fármacos antirretrovirales no sólo ha prolongado la sobrevida de los pacientes, sino que ha disminuido la frecuencia y la gravedad de las complicaciones por lo que la calidad de vida de los pacientes ha mejorado significativamente.

La constante aparición de cepas resistentes ha obligado a usar los antirretrovirales como parte de esquemas terapéuticos; en la actualidad el empleo de la monoterapia ha sido totalmente abandonado. El amplio uso de la terapia antirretroviral que actualmente incluye la combinación de múltiples fármacos altamente efectivos, se ha asociado con una disminución del 70 % en la mortalidad en pacientes infectados con el virus del HIV.

El creciente conocimiento de los efectos tóxicos de las drogas y la distribución de guías tendientes a orientar sobre el monitoreo de los mismos ha permitido un mejor manejo de esta compleja terapéutica.

El desarrollo de la gran cantidad de drogas, algunas ya disponibles y otras todavía en fase de investigación ha sido gracias al conocimiento detallado del mecanismo de replicación viral que permite dirigir la terapéutica para inhibir pasos específicos del virus.

CLASIFICACION DE LOS FARMACOS ANTIRRETROVIRALES

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

Análogos de nucleósidos:

· ZIDOVUDINA (AZT)

· DIDANOSINA (DDI)

·  ESTAVUDINA (D4T)

·  ZALCITABINA (DDC)

· LAMIVUDINA (3TC)

· ABACAVIR

· EMTRICITABINE

Inhibidores no nucleosídicos:

· DELAVIRDINA

· NEVIRAPINA

· EFAVIRENZ

Análogos de nucleótidos:

· TENOFOVIR

INHIBIDORES DE PROTEASAS:

· RITONAVIR

· INDINAVIR

· SAQUINAVIR

· NELFINAVIR

· AMPRENAVIR/ FOSAMPRENAVIR

· LOPINAVIR

· ATAZANAVIR

· TIPRANAVIR

INHIBIDORES DE FUSIÓN:

· ENFUVIRTIDE

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSIDOS.

Como ya se ha mencionado, uno de los mecanismos de acción de los fármacos antirretrovirales se basa en la inhibición de la enzima encargada de transcribir el ARN viral en una molécula de ADN de doble cadena: la transcriptasa reversa. Actualmente la mayor parte de las drogas disponibles utilizan este mecanismo.

ZIDOVUDINA:

La zidovudina o AZT (azidodesoxitimidina) es un análogo de la timidina con actividad contra el HIV-1, HIV-2 y HTLV. A bajas concentraciones bloquea la infección aguda por HIV en linfocitos T en humanos como así también la proliferación de precursores hematopoyéticos, lo que explica parte de sus efectos adversos.

Mecanismo de acción:

La droga difunde al interior de la célula huésped en donde es fosforilada por la timidilato cinasa celular a ZIDOVUDINTRIFOSFATO, el cual inhibe de manera competitiva a la transcriptasa reversa y se incorpora al ADN viral provocando la terminación de la cadena ya que el grupo 3’-azido evita la formación de enlaces 5’-3’ fosfodiéster.

Además el zidovudin mono fosfato (AZTMP) inhibe competitivamente a la timidilato cinasa celular (enzima que fosforila a la timidina para su incorporación al ADN viral), por lo que los niveles de timidintrifosfato disminuyen, contribuyendo al efecto antiviral. Las mutaciones en la transcriptasa reversa producen cepas resistentes cuya frecuencia y grado se relaciona con la fase de la infección, el número de CD4 y la duración del tratamiento.

Farmacocinética:

La absorción por vía oral es rápida pero se retarda con los alimentos. La biodisponibilidad es de 60-70 % debido al efecto del primer paso hepático. El pico plasmático se obtiene a las 0,5 a 1,5 horas de ingerida.

La unión a proteínas plasmáticas es de 20-38 %. La concentración en líquido cefalorraquídeo es el 60 % de las plasmáticas en adultos Las concentraciones en saliva son similares a las plasmáticas, en semen 1,3 a 20 veces mayores.

La droga atraviesa placenta y las concentraciones en líquido amniótico son mayores que las del plasma materno. El 75 % de la droga es metabolizada por glucuronidación en hígado a un metabolito inactivo. El 15 % del fármaco se excreta por orina (filtración glomerular y secreción tubular) sin metabolizar y un 75 % se excreta como glucurónido. La vida media es de 1 hora.

DIDANOSINA

Mecanismo de acción:

La didanosina (DDI, 2’ 3’ dideoxiadenosina) es un análogo de la timidina que al ingresar a la célula, es metabolizada por la enzima 5-nucleotidasa y fosforilada por otras enzimas celulares hasta generar el 2’ 3’ dideoxiadenosintrifosfato, su metabolito activo, que actúa inhibiendo de manera competitiva a la transcriptasa reversa y como terminador de la cadena de ADN viral. El virus desarrolla resistencia rápidamente a la droga. Las cepas resistentes a DDI muestran resistencia cruzada con zalcitabina.

Farmacocinética:

Es una droga ácido lábil por lo que debe administrarse con antiácidos para evitar que sea degradada en el estómago. Para su administración oral existen tabletas amortiguadoras que poseen una mayor biodisponibilidad. La absorción es disminuida por los alimentos a la mitad. La biodisponibilidad es dosis dependiente.

La concentración en sangre fetal es 15-20 % de la presente en sangre materna. El 40-60 % de la droga se excreta sin modificaciones por filtración glomerular y secreción tubular. La vida media aumenta en casos de insuficiencia renal.

La didanosina se elimina por hemodiálisis en un 20-35 %.A pesar de que la vida media plasmática es aproximadamente 1.5 horas, la vida media intracelular prolongada del trifosfato (8 a 24 hs) hace posible su administración cada 24 o cada 12 horas.

ESTAVUDINA:

La estavudina (D4T) es un análogo de la timidina cuyo mecanismo de acción es similar al de la zidovudina y se diferencia de esta droga por presentar menor mielotoxicidad. . Es necesario ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal.

El principal efecto adverso que limita la dosis de la estavudina es la neuropatía periférica sensitiva dolorosa que se presenta en el 13 % de los pacientes cuando es usada a dosis de 1 mg/kg y aumenta a un 25 % en pacientes con enfermedad avanzada.

Es reversible al suspender la droga. En este caso, si la neuropatía desaparece es posible reiniciar la administración del fármaco a mitad de dosis. Es preferible no asociarla con otras drogas que produzcan neuropatías (didanosina, zalcitabina).

Otros efectos adversos incluyen: pancreatitis (1 %), aumento leve de las transaminasas, cefalea, náuseas y rash cutáneo. Aunque puede haber macrocitosis no suele asociarse a anemia. Al igual que con didanosina se puede presentar acidosis láctica.

ZALCITABINA

La zalcitabina (DDC) es un análogo del nucleósido de citosina que utiliza el mecanismo de acción común a los inhibidores de la transcriptasa reversa. Su absorción disminuye significativamente cuando se administra con las comidas.

En la insuficiencia renal se debe ajustar la dosis. El principal efecto adverso limitante de la dosis es la neuropatía periférica (observada más frecuentemente que con DDI) que es severa en el 15 % de los pacientes con enfermedad avanzada.

Los factores de riesgo para dicho efecto son: las altas dosis, el tratamiento prolongado, el bajo número de CD4, la insuficiencia renal, la diabetes, el consumo de alcohol y el déficit de vitamina B12.En general es reversible al suspender la droga.

Otros efectos adversos incluyen: pancreatitis (1-2 %), estomatitis (3%), rash leve y autolimitado, artralgias, mialgias y aumento de las transaminasas. La droga es teratogénica y embriotóxica en animales. La zalcitabina se utiliza para el tratamiento de la infección avanzada por HIV en combinación con zidovudina o en pacientes que no toleran esa droga.

LAMIVUDINA

La lamivudina (3TC) es un análogo del nucleósido citosina. Bloquea de manera competitiva a la transcriptasa reversa al igual que los otros fármacos de este grupo. La potencia y citotoxicidad son menores que la de la zidovudina.

Se debe ajustar la dosis en la insuficiencia renal. En general, es una droga bien tolerada. Los efectos adversos incluyen: trastornos gastrointestinales, cefalea, fatiga, insomnio, artralgias, mialgias, elevación de las 28 transaminasas y rash cutáneo.

En el 22 % de los pacientes pediátricos se observó neutropenia. En niños con factores de riesgo para pancreatitis se debe utilizar esta droga con extremo cuidado. La combinación de lamivudina con zidovudina ha producido un aumento significativo y sostenido del recuento de CD4 y disminuido la carga viral en pacientes HIV +. En contraste, durante la monoterapia con lamivudina han aparecido rápidamente cepas resistentes. Algunos datos sugieren beneficios del uso de lamivudina en la infección crónica por hepatitis B.

ABACAVIR

El abacavir es un análogo de guanosina. En general es una droga bien tolerada. Sus efectos adversos mas comunes son náuseas, cefaleas, debilidad, insomnio y dolor abdominal.

El efecto adverso mas serio es una reacción de hipersensibilidad que ocurre en el 2-5 % de los individuos tratados , los que presentan fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, mialgias, artralgias y rash. Estos síntomas aparecen 1 a 6 semanas luego de iniciado el tratamiento y resuelven 1 a 2 días luego de discontinuarlo.

EMTRICITABINE

El emtricitabine es un análogo de citidina. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia son cefalea leve a moderada, náuseas, diarrea y rash cutáneo. También se ha comunicado decoloración de la piel, por un mecanismo no aclarado.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO NUCLEOSIDICOS

Este grupo de drogas está constituido por inhibidores selectivos de la transcriptasa reversa del VIH tipo 1. Son agentes que se unen de manera no competitiva a la transcriptasa reversa, y producen inhibición alostérica de la enzima al unirse en sitios diferentes del sitio de unión de los nucleósidos.

A diferencia del grupo anterior, no poseen metabolismo intracelular, es decir que no necesitan fosforilarse para ser activos. Son activos contra cepas de VIH-1 pero no tienen efecto contra el VIH-2 ni inhiben a la ADN polimerasa celular.

El virus rápidamente desarrolla resistencia a estos inhibidores debido a mutaciones puntuales y a sustituciones de aminoácidos en el sitio de unión al fármaco en la transcriptasa reversa. Algunas de estas mutaciones provocaron una disminución de la resistencia del HIV a la zidovudina. Dentro de este grupo de fármacos se encuentran la NEVIRAPINA, la DELAVIRDINA y el EFAVIRENZ.

La nevirapina es efectiva en las primeras etapas de la infección por VIH y la enfermedad SIDA. La droga produce beneficios clínicos potentes y duraderos al ser usada en combinación con análogos de nucleósidos. Sin embargo su actividad antiviral se ve disminuida por la rápida emergencia de cepas resistentes.

Debido a que la nevirapina es inductor enzimático su vida media disminuye de 45 hs, después de la primera dosis a 25 horas, luego de la segunda semana. Para compensar dicho efecto la dosis de la droga debe ser aumentada luego de la segunda semana si no han ocurrido efectos adversos.

La delavirdina oral combinada con didanosina o zidovudina ha reducido significativamente la carga viral en pacientes HIV +. Esta droga parece tener mayor eficacia al ser usada en combinación en pacientes vírgenes de tratamiento y con enfermedad menos avanzada.

El efavirenz es una de las últimas drogas desarrolladas, se usa en combinación por lo menos con otros dos antirretrovirales y también tiene alguna actividad contra el virus de la hepatitis B y virus herpes.

El efecto adverso característico de estas drogas es el rash cutáneo, que aparece más frecuentemente dentro de las primeras semanas de iniciado el tratamiento y raramente obliga a discontinuar el mismo. Otros efectos adversos comunes a las mismas son: cefalea, trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal) y aumento de las transaminasas.

Mencionaremos algunas características propias de la toxicidad de cada uno:

Nevirapina: El rash cutáneo se presenta en el 16 % de los casos . Es maculopapular y en general afecta tronco y extremidades. En el 7 % de los casos se debe discontinuar el tratamiento. Muy raras veces puede progresar el severo síndrome de Stevens Johnson (0,3%). Menos frecuentemente se ha observado fiebre, fatiga, somnolencia y aumento de las transaminasas (1%).

Delavirdina : El rash cutáneo se presenta en el 18-36 % de los pacientes. En general resuelve sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Afecta tronco y extremidades. Es menos severo que con nevirapina. Otros efectos adversos incluyen: neutropenia, anemia y trombocitopenia, proteinuria, falla renal y mialgias.

Efavirenz: El rash cutáneo se presenta en el 27 % de los pacientes y tiene las características antes descriptas. Un efecto propio que se observa en el 52 % de los casos son los trastornos del sistema nervioso central (cefalea, somnolencia, pesadillas, dificultad de concentración) El 5 % de los pacientes debe discontinuar el tratamiento por esta causa. En general ocurren con la 30 primera dosis y puede durar horas. La administración antes de acostarse puede mejorar la tolerancia a la medicación.

Las interacciones farmacológicas más importantes se producen con otras drogas que se eliminan principalmente por vía hepática, ya sean inductores enzimáticos (rifampicina) que disminuyan las concentraciones plasmáticas con disminución del efecto terapéutico o inhibidores enzimáticos (cimetidina, eritromicina, cetoconazol) que aumenten las concentraciones séricas con aumento del riesgo de toxicidad. La administración simultánea de delavirdina y didanosina disminuye las concentraciones séricas de ambas drogas.

 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS

La expresión de la enzima responsable del primer paso de fosforilación de los análogos de nucleósidos varía en diferentes tejidos y células. Esto puede limitar la habilidad de las células de activar a estas drogas. En contraste, los análogos de nucleótidos requieren solamente los últimos dos pasos de fosforilación para ser activos. Como las enzimas necesarias para estas reacciones tienen amplia distribución, este grupo de fármacos puede tener actividad antiviral en un más amplio rango de tejidos y tipos celulares.

El adefovir es un análogo de adenina contra actividad antiviral contra VIH-1, hepatitis B y algunos herpes virus. Su prodroga tiene una biodisponibilidad del 40%. La vida media intracelular es de 16 a 18 horas. Se excreta por riñón. El uso prolongado de esta droga produce toxicidad renal, incluyendo el síndrome de Fanconi, que puede ocurrir en más del 20 % de los individuos tratados con 125 mg/día por más de 20 semanas.

En general el efecto es reversible al suspender el fármaco. Estudios recientes sugieren que 60 mg/día pueden tener actividad antiviral por lo menos durante 48 semanas con menor toxicidad. Otros efectos adversos comunes incluyen náuseas, diarrea, debilidad y aumento de las transaminasas. Debido a la toxicidad producida por esta droga, los estudios clínicos como antirretroviral han sido detenidos.

INHIBIDORES DE PROTEASAS

Los inhibidores de proteasas (IP) son los fármacos antirretrovirales más potentes en la actualidad y se recomienda su inclusión dentro del esquema inicial de tratamiento para casi todos los pacientes de acuerdo a ; “las guías del Panel estadounidense de la Sociedad Internacional de SIDA 2002”.

Hay 9 IP actualmente disponibles: SAQUINAVIR (del que se disponen 2 preparados: el original y una fórmula con mayor biodisponibilidad y menor 31 costo), RITONAVIR, INDINAVIR, NELFINAVIR , AMPRENAVIR y FOSAMPRENAVIR, LOPINAVIR, ATAZANAVIR y TIPRANAVIR.

La exposición a bajas dosis de IP por períodos de tiempo relativamente cortos y el uso de estas drogas como monoterapia se ha asociado con el desarrollo de resistencia irreversible del VIH. Debido a esto, la subdosificación, las dosis intermitentes, la falta de adherencia al tratamiento, y la malabsorción de las drogas debe ser evitada durante la terapia con IP. Además estas drogas deben ser siempre indicadas en combinación con otros antirretrovirales.

Mecanismo de acción:

Las proteínas virales (enzimas, proteínas estructurales y reguladoras) son sintetizadas en forma de precursores polipeptídicos que deben ser clivadas para formar parte de la partícula viral madura. La enzima encargada de dicha función es una aspartato proteasa.

Los fármacos inhibidores de esta enzima actúan por lo tanto inhibiendo la maduración del virus y son activos en células con infección aguda y crónica. Inhiben tanto a las proteasas del VIH-1 como del VIH-2. No necesitan procesamiento intracelular para ser activos. Farmacocinética:

Si no se administran correctamente puede ocurrir una reducción en la biodisponibilidad de hasta un 80 %, predisponiendo al paciente al desarrollo de resistencia. El ritonavir posee un importante efecto como inhibidor enzimático, por lo que aumenta la vida media de numerosas drogas que tienen metabolismo hepático, incluyendo otros IP ( saquinavir, indinavir, amprenavir y lopinavir).

Este efecto permite usar dosis menores de un segundo inhibidor de proteasas, actuando como un intensificador farmacocinético. El lopinavir es un IP con muy baja disponibilidad oral que actualmente se encuentra disponible solamente en combinación con ritonavir.

INHIBIDORES DE FUSIÓN

El uso de la terapia antirretroviral combinada ha mejorado ampliamente el pronostico de los pacientes infectados por el virus del SIDA. Sin embargo el éxito del tratamiento se ve limitado por la constante aparición de cepas resistentes, la necesidad de una adherencia prolongada a combinaciones de drogas y la presencia de importantes efectos adversos.

Estos factores han llevado a una investigación constante en busca de nuevas drogas. En teoría, drogas que actúan inhibiendo la entrada del virus a la célula huésped, deberían ser menos tóxicas que fármacos que actúan intracelularmente. Con esta premisa se han estudiado extensamente los pasos que permiten la entrada del virus a la célula, buscando nuevos blancos terapéuticos. El enfuvirtide es la primera de este grupo de drogas que ha sido aprobada para uso clínico.

ENFUVIRTIDE

El enfuvirtide es un péptido de 36 aminoácidos que inhibe la fusión de las membranas viral y celular, evitando de esta forma la entrada del virus a la célula. Ha sido aprobada por la FDA en marzo 2003 para el tratamiento de la infección por HIV en combinación con otros antirretrovirales en pacientes adultos y niños mayores de 6 años previamente tratados, con evidencia de replicación viral a pesar del tratamiento.

Mecanismo de acción:

El enfuvirtide se une a un sitio específico de la glicoproteina gp41 evitando los cambios conformacionales que se requieren para la fusión de membranas.

Farmacocinética:

La droga se administra en forma subcutanea. La biodisponibilidad por esta vía es de 84%. La unión proteica es de 92%.La vida media es de 4 horas. Estudios in vitro indican que la droga es hidrolizada para formar un metabolito deaminado. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal.