FARMACOS ANTIVIRALES (NO RETROVIRALES)

 FARMACOS ANTIVIRALES (NO RETROVIRALES)

Objetivos:

· Conocer los distintos tipos de fármacos y sus mecanismos de acción y sitios de acción.

· Describir la farmacocinética de los fármacos retrovirales y sus distintas aplicaciones en el área clínica

INTRODUCCION.

Los virus, a diferencia de las bacterias y otros microorganismos, utilizan la maquinaria biosintética de la célula a la que infectan para poder replicarse entre si. Debido a esta íntima relación con la célula huésped presentan menos blancos propios que permitan la acción selectiva de un fármaco, es por eso que recién a partir del exhaustivo estudio de los mecanismos de replicación viral y el reconocimiento de pasos exclusivos de estos agentes, los fármacos antivirales han adquirido gran desarrollo.

El advenimiento del SIDA y el creciente número de infecciones oportunistas han obligado el desarrollo, no sólo de drogas antirretrovirales, sino también de fármacos destinados al tratamiento de las múltiples complicaciones de la enfermedad, muchas de las cuales son causadas por virus y que adquieren características especiales en estos pacientes debido a la inmunodepresión.

Los fármacos antivirales disponibles hasta el momento presentan algunas características diferenciales con respecto a los antibióticos: tienen un espectro restringido, requieren la inmunidad del huésped para desarrollar su efecto y actúan inhibiendo la replicación , por lo que el crecimiento viral puede reanudarse una vez suspendido el tratamiento que esto es de especial importancia en el caso de las drogas antirretrovirales.

CLASIFICACION DE ANTIVIRALES.

No retrovirales

· Inhibidores de la síntesis de proteína virales: Interferon Alfa.

· Inhibidores de la síntesis de RNAm: Ribavirina.

· Inhibidores de la síntesis de DNA Polimerasa: Aciclovir, Ganciclovir.

· Inhibidores de la liberación del genoma viral: Amantadina, Rimantadina.

 

Antivirales

· Inhibidores de transcriptasa reversa nucleosidos: Zidovudina (AZT), Didanosina.

· Inhibidores de transcriptasa reversa nucleosidos: Nevirapina.

· Inhibidores de la proteasa: Saquinavir.

FÁRMACOS CONTRA VIRUS HERPÉTICOS

La familia Herpetoviridae está constituida por un grupo de virus a ADN con capacidad de producir infecciones latentes e incluye a los virus: Herpes simple 1 y 2, Varicela-Zoster, Citomegalovirus y Epstein Barr. La mayoría de los fármacos antivirales disponibles para tratar las infecciones producidas por estos virus son análogos de nucleósidos que al ingresar a la célula huésped son fosforilados e inhiben la síntesis de ADN del virus.

El ACICLOVIR es el prototipo de este grupo de fármacos y una de las drogas más usadas. Otros antivirales que usan este mecanismo de acción son : PENCICLOVIR, GANCICLOVIR, TRIFLURIDINA, IDOXIURIDINA y VIDARABINA. El FOSCARNET es un análogo orgánico del pirofosfato inorgánico que inhibe directamente a la ADN polimerasa. El CIDOFOVIR es un análogo de nucleótido (un nucleosido monofosfato) que tiene un mecanismo de aciión similar al del aciclovir.

· ACICLOVIR

El aciclovir es un análogo del nucleósido guanosina en el cual la ribosa fue reemplazada por una cadena lineal (recordemos que los nucleósidos están formados por una base nitrogenada unida a una pentosa y al fosforilarse se transforman en nucleótidos).

Espectro y potencia antiviral:

El espectro de la droga está limitado a los virus herpéticos. La mayor potencia antiviral se observa contra el virus Herpes simplex tipo 1 (HSV 1) y la misma decrece contra los virus Herpes simplex tipo 2 (HSV 2), Varicela-Zoster (VZV) o Epstein Barr (EBV) y Citomegalovirus (CMV), para este último prácticamente no presenta actividad a las concentraciones alcanzadas in vivo.

Mecanismo de acción: 

El aciclovir bloquea la síntesis de ADN viral por el siguiente mecanismo:

1. La droga entra a la célula y es fosforilada a monofosfato de aciclovir por una enzima viral: la timidincinasa. La timidincinasa del huésped cataliza esta reacción a una velocidad mucho menor, lo que explica, en parte, la toxicidad selectiva del fármaco.

2. Cinasas celulares transforman el monofosfato en difosfato y trifosfato de aciclovir.

3. El trifosfato de aciclovir:

4. Inhibe en forma competitiva la ADN polimerasa viral.

5. Se incorpora al ADN en donde actúa como un terminador de cadena por carecer del grupo 3-OH. Por un mecanismo de “inactivación suicida” la plantilla de ADN terminada, que contiene el aciclovir, se liga a la ADN polimerasa viral y la inhibe en forma irreversible.

Mecanismos de resistencia:

La resistencia del virus herpes simplex al aciclovir puede deberse a:

· Disminución de la producción de la timidincinasa viral.

· Alteración de la especificidad de sustrato de la timidincinasa.

· Alteración de la ADN polimerasa viral.

La prevalencia de HSV resistentes al aciclovir en individuos inmunocompetentes es menor al 1 %, pero aumenta al 6-8% en inmunocomprometidos.

Farmacocinética:

Las vías de administración posibles del aciclovir son :oral, intravenosa o local.

La absorción por vía oral es baja y no se ve afectada por los alimentos. La biodisponibilidad es del 10 al 30 % y las concentraciones pico se obtienen entre 1,5 a 2,5 horas

La absorción luego de su administración por vía tópica depende del preparado farmacéutico y del sitio de aplicación. La distribución de la droga es amplia en los líquidos corporales incluyendo el humor acuoso y líquido cefalorraquídeo, en donde alcanza el 50% de la concentración plasmática.

Las concentraciones en saliva son pequeñas comparándolas con las plasmáticas y las vaginales varían ampliamente.El fármaco se concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta.

La unión a proteínas plasmáticas varía del 9 al 33 %.

El mecanismo principal de eliminación es la excreción renal por filtración glomerular y secreción tubular del fármaco sin metabolizar. La vida media varía entre 1,5 y 6 horas (con una media de 2.5 hs.) pero puede aumentar a 20 horas en la insuficiencia renal, debiéndose ajustar la dosis en estos pacientes. Un 15 % se excreta en forma de metabolitos. La droga se elimina por hemodiálisis.

Aplicaciones terapéuticas:

El aciclovir es la droga de elección para tratar infecciones por virus herpes simplex y varicela-zoster.

· Infecciones por Herpes simplex:

Por vía parenteral se utiliza para el tratamiento de infecciones iniciales o recurrentes de mucosas o cutáneas en pacientes inmunocomprometidos y para el tratamiento de infecciones diseminadas, neonatales, encefálicas o los dos primeros episodios de infecciones genitales severas en pacientes inmunocompetentes. En las encefalitis por el virus de herpes simplex la administración intravenosa del fármaco disminuye la mortalidad en un 50 %. Por vía oral es la droga de elección para el tratamiento de los primeros episodios y el manejo de la recurrencia del herpes simplex genital. La profilaxis sistémica es muy eficaz para evitar las infecciones mucocutáneas en individuos seropositivos sometidos a inmunosupresión. Su uso en embarazadas debe limitarse a infecciones herpéticas diseminadas que amenacen la vida.

· Infecciones por Varicela-Zoster:

No se recomienda el empleo sistemático de aciclovir en casos de varicela no complicada en niños. La administración intravenosa es eficaz en la neumonía o encefalitis por varicela en adultos sanos. En adultos con herpes zoster localizado, la administración oral de aciclovir reduce el dolor agudo y acelera la cicatrización. El tratamiento del zoster ocular disminuye las complicaciones oculares. En pacientes inmunodeficientes aminora los peligros de diseminación cutánea y complicaciones viscerales.

VALACICLOVIR:

El valaciclovir es el profármaco del aciclovir. El fármaco es transformado en aciclovir de manera rápida y completa luego de su primer paso intestinal y hepático por la enzima valaciclovir hidrolasa. Su principal ventaja radica en que la biodisponibilidad oral es mayor que la del aciclovir (70%) por lo que los niveles plasmáticos resultantes de aciclovir luego de la administración de valaciclovir se comparan con los observados con aciclovir intravenoso.

El margen de tolerancia al valaciclovir es semejante al de aciclovir. Los efectos adversos más frecuentes son cefaleas y náuseas. Dosis altas de la droga se han relacionado con nefrotoxicidad, confusión y alucinaciones.

GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR:

El ganciclovir, al igual que el aciclovir, es un análogo del nucleósido guanosina en el cual la ribosa fue reemplazada por una cadena lineal. Tiene actividad contra todos los virus herpéticos pero, a diferencia del aciclovir, es especialmente activo contra citomegalovirus. Las concentraciones inhibitorias son similares a las del aciclovir para HSV y VZV pero 10 a 100 veces menores para CMV (0.2-2.8 ug/ml).

Mecanismo de acción y resistencia:

El ganciclovir inhibe la síntesis de ADN viral por un mecanismo similar al del aciclovir pero con menor toxicidad selectiva ya que el ganciclovir trifosfato se incorpora al ADN viral y celular pero no provoca la total terminación de la cadena ya que a diferencia del aciclovir posee un grupo hidroximetilo terminal en la posición 3’ de la cadena lateral.

Las concentraciones intracelulares del ganciclovir trifosfato disminuyen con una vida media mayor a las 24 horas, motivo por el cual se podría administrar una sola dosis diaria de la droga. Los mecanismos de resistencia al fármaco son los siguientes:

1. disminución de su fosforilación intracelular.

2. mutaciones en la ADN polimerasa.

Farmacocinética:

La principal vía de administración del ganciclovir es la intravenosa. Existen cápsulas para administración vía oral (que por el momento no se comercializan en el país) y geles oftálmicos para infecciones superficiales de córnea. La biodisponibilidad oral del ganciclovir es muy baja: 6- 9 % (debido a su escasa absorción) luego de ingerirlo con alimentos. Luego de goteo intravenoso, los valores en humor acuoso y vítreo son semejantes a los plasmáticos.

Los implantes intravítreos liberan 7 la droga en 5 a 8 meses. Con este tipo de administración no habría absorción sistémica significativa. La distribución es amplia. Se distribuye en los tejidos incluyendo al sistema nervioso central y riñón. Luego de su administración intravenosa los niveles en líquido cefalorraquídeo son del 24-70 % de los plasmáticos.

La unión a proteínas es prácticamente nula (1- 2 %). Existe controversia acerca de la penetración retinal adecuada luego de la administración por vía endovenosa. La droga atraviesa la placenta por lo que su uso en embarazadas debe limitarse a infecciones graves en inmunosuprimidas.

No está totalmente aclarado si se excreta por leche materna, por lo que se aconseja interrumpir la lactancia. La eliminación del ganciclovir es por excreción renal de la droga sin metabolizar (>90 %) debido a filtración glomerular y secreción tubular. La vida media es de 2 a 4 horas, pero la misma puede aumentar hasta 40 horas en caso de insuficiencia renal. La hemodiálisis reduce los niveles plasmáticos en 50 %.

CIDOFOVIR:

El cidofovir es un análogo del nucleótido histidina (un nucleósido monofosfato). Se utiliza para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos. La actividad in vitro contra CMV es 10 a 100 veces mayor que la de las otras drogas actualmente disponibles para el tratamiento de esta infección. Además, su efecto antiviral prolongado permite la administración intravenosa intermitente (1 dosis semanal). Sin embargo su uso se ve limitado por el importante daño renal que produce.

Mecanismo de acción:

El cidofovir es transformado a cidofovir difosfato que es el metabolito intracelular activo de la droga que se incorpora a la cadena de ADN viral inhibiendo su crecimiento.

Farmacocinética:

El cidofovir se administra vía endovenosa ya que su biodisponibilidad por vía oral es menor al 5 %, tiene un volumen de distribución similar al agua corporal total, no atraviesa la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas es menor a 6%. La vida media es de 2.6 horas pero tiene una vida media intracelular prolongada: 17-65 horas. Se elimina por riñón (90%), por filtración glomerular y secreción tubular.

FAMCICLOVIR Y PENCICLOVIR:

El famciclovir es el profármaco del penciclovir y no posee actividad intrínseca contra virus. El penciclovir es un análogo del nucleósido guanosina. Es similar al aciclovir en cuanto a su espectro y potencia contra HSV y VZV. La droga también inhibe al virus de la hepatitis B.

Mecanismos de acción y de resistencia:

El penciclovir bloquea la síntesis de ADN viral. El mecanismo de acción es similar al del aciclovir, del cual difiere porque el penciclovir trifosfato no necesariamente termina la cadena de ADN al incorporarse a la misma. Los virus con deficiencia de timidincinasa resistentes al aciclovir muestran resistencia cruzada con el penciclovir.

Farmacocinética:

El famciclovir se absorbe adecuadamente luego de su administración oral y es transformado en penciclovir por desacetilación y oxidación. Su biodisponibilidad es del 65 al 77 %. La unión a proteínas es menor al 20%. La eliminación del penciclovir es renal en un 90 %, por filtración y secreción del fármaco sin metabolizar, con una vida media de 2 horas. La droga se elimina por hemodiálisis.

FOMIVIRSEN:

El fomivirsen es un oligonucleótido que inhibe la replicación del citomegalovirus mediante un mecanismo antisentido. Los oligonucleótidos antisentido son nucleótidos sintéticos de cadena corta que se unen a porciones específicas del genoma vírico mediante el apareamiento de bases complementarias. Esto interfiere con la función del ARN y bloquea su transporte y su traducción. La droga es complementaria a una secuencia en los transcriptos de ARN mensajero que codifica proteínas responsables de la regulación de la expresión del genoma viral. Debido a su novedoso mecanismo de acción antiviral el fomivirsen retiene actividad contra cepas de citomegalovirus resistentes al ganciclovir, foscarnet o cidofovir.

Farmacocinética:

La administración del fomivirsen es intravítrea. El principal mecanismo de eliminación del ojo es el metabolismo por exonucleasas. El 40 % de la droga se une a proteínas. Los estudios clínicos de farmacocinética ocular aún no se han completado.

Efectos adversos:

Los principales efectos adversos del fármaco son: inflamación ocular, visión borrosa, dolor ocular y aumento de la presión intraocular.

IDOXIURIDINA, TRIFLURIDINA Y VIDARABINA.

La idoxiuridina, la trifluridina y la vidarabina son análogos de nucleósidos que inhiben la síntesis de ADN viral en forma similar al aciclovir.

La idoxiuridina es un análogo iodado de la timidina activo, in vitro, contra virus herpéticos y los poxvirus. No es selectiva ya que bloquea la proliferación de células infectadas como la de las no infectadas. El trifosfato de idoxiuridina se incorpora al ADN bloqueando su replicación. Sus efectos adversos incluyen dolor, prurito, inflamación y edema del ojo o del párpado. En E.E.U.U. fue aprobada para el tratamiento local de queratitis por herpes simplex.

La trifluridina es un análogo pirimidínico con actividad in vitro contra virus de herpes simplex tipo 1 y tipo 2, citomegalovirus y en menor magnitud contra adenovirus. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral. El trifluridinmonofosfato bloquea irreversiblemente a la timidilato sintetasa y el trifosfato inhibe a la ADN polimerasa. Penetra adecuadamente las córneas dañadas (no así las sanas) y llega al humor acuoso. En E.E.U.U ha sido aprobada para el tratamiento local de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente producida por herpes simplex tipo 1 y tipo 2. Su uso no debe exceder los 21 días debido a su potencial toxicidad ocular.

La vidarabina es un análogo de la adenosina activo contra virus herpéticos, poxvirus, rabdovirus y hepadnavirus. El vidarabintrifosfato inhibe a la polimerasa viral y se incorpora al ADN produciendo la terminación de la cadena. Posee numerosos efectos adversos entre los que se encuentran: trastornos gastrointestinales, erupciones, incremento de las transaminasas, anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipopotasemia, síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIHAD) y neurotoxicidad. La droga es teratogénica y oncogénica en animales. Debido a su toxicidad ha sido reemplazada por el aciclovir para las infecciones sistémicas por virus herpéticos. Se utiliza en forma tópica para el tratamiento de las queratitis por herpes simplex.

FARMACOS CONTRA VIRUS A ARN

Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de infecciones por virus a ARN son aquellos con actividad contra el virus de la influenza ( amantadina, rimantadina, oseltamivir y zanamivir) y la ribavirina, que actualmente se utiliza en infecciones por virus sincicial respiratorio .

AMANTADINA Y RIMANTADINA:

La amantadina y la rimantadina son aminas tricíclicas que inhiben la replicación del virus de la influenza A. La rimantadina es 4 a 10 veces más activa que la amantadina. Esta última se utiliza también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson ya que 13 desplaza a la dopamina de las vesículas sinápticas aumentando la liberación de dopamina y además tiene un efecto bloqueante muscarínico.

Mecanismos de acción y de resistencia:

 La amantadina y la rimantadina tienen dos mecanismos de acción concentración dependiente:

1- A bajas concentraciones inhiben una proteína integral de membrana del virus que actúa como canal iónico: la proteína M2, que interviene en dos fases diferentes de la replicación viral:

· En una fase temprana, en la pérdida de la cubierta de la partícula.

· En algunas cepas, en una fase tardía del ensamblado viral.

2- A altas concentraciones producen aumento del pH lisosomal (por acumulación de la droga en estas organelas) inhibiendo fusiones de membrana inducidas por el virus. La aparición de cepas resistentes se debe a las mutaciones en la proteína M2.

OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR

Mecanismos de acción:

El oseltamivir y el zanamivir son análogos del ácido siálico que inhiben en forma selectiva a las neuraminidasas de los virus influenza A Y B. Las neuraminidasas clivan los residuos de ácido siálico terminal de glicoproteinas, oligosacáridos y glicolípidos y destruyen los receptores reconocidos por hemaglutininas virales que están presentes en las superficie celular, viriones y secreciones respiratorias. Esta reacción enzimática es esencial para la liberación del virus de células infectadas.

La interacción del oseltamivir o zanamivir con la neuraminidasa causa un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima con inhibición de su actividad, lo que lleva a agregación viral en la superficie celular y disminución de la diseminación a lo largo del tracto respiratorio. El oseltamivir inhibe cepas de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina y algunas cepas resistentes a zanamivir.

Farmacocinética:

El oseltamivir fosfato se absorbe rápidamente por vía oral y es clivado por esterasas en el tracto gastrointestinal o en hígado a oseltamivir carboxilato que es compuesto activo. El zanamivir tiene muy baja biodisponibilidad oral por lo que la mayoría de los estudios clínicos han usado el preparado intranasal.

RIBAVIRINA

La ribavirina es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de una gran variedad de virus a ARN y a ADN. Sin embargo, sus usos clínicos son limitados debido a sus severos efectos adversos.

Mecanismo de acción:

Al entrar en la célula es fosforilada por las enzimas celulares a sus derivados mono, di y trifosfato. La ribavirina actúa inhibiendo la síntesis de ARNm viral y de GTP, interfiriendo en la síntesis de ácidos nucleicos en general y de enzimas dependientes de GTP.

Farmacocinética:

La biodisponibilidad oral de la ribavirina es de 50 %. Por vía inhalatoria las concentraciones en pulmón son 1000 veces mayores que las plasmáticas, lo que permite alcanzar un efecto terapéutico con menor riesgo de efectos adversos.

La droga se acumula en plasma, alcanzando el estado estacionario en 4 semanas. No se une a proteínas. La eliminación de la ribavirina se realiza por riñón (40 %) y por biotransformación hepática.

La vida media es de 2 horas pero tiene una fase de eliminación terminal de 30-40 horas cuando se administra una única dosis que se prolonga a 1-2 semanas con la administración continua debido a su lenta liberación desde los eritrocitos.

Interferones:

Son potentes citoquinas que poseen acciones antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Como ha sido mencionado anteriormente su farmacología será detallada en otro capítulo. Con respecto a sus efectos antivirales actualmente ha sido aprobado su uso para el tratamiento del condiloma acuminado y de la hepatitis B y C crónica.

 LAMIVUDINA:

Esta droga será desarrollada como antirretroviral en el siguiente capítulo. Es un análogo de nucleósido que además de inhibir a la transcriptasa reversa del HIV inhibe la replicación del virus de la Hepatitis B al inhibir en forma competitiva la ADN polimerasa y provocando la terminación de la cadena de ADN.