FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DEL CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS

FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DEL CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS

INTRODUCCION

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células sanguíneas distintas.

En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades de la médula del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales; implica interacciones entre el tallo hematopoyético y las células progenitoras y las células y las macromoléculas complejas del estroma de la médula y está influida por una serie de factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana.

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis.

Fisiología del factor de crecimiento

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras

Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes.

Fármacos estimulantes de la Eritropoyesis

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

·       Eritropoyetina.

  Eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal.

La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina. El mecanismo del sensor ahora se entiende a nivel molecular. La eritropoyetina se expresa principalmente en las células intersticiales peritubulares del riñón. La eritropoyetina contiene 193 aminoácidos, de los cuales los primeros 27 se escinden durante la secreción.

Uso Terapeutico

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas.

Tipos de anemias en patologías distintas.

Anemia de insuficiencia renal crónica. Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro.

La vía de administración subcutánea se prefiere sobre la ruta intravenosa porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco requerida se reduce en un 20-40%. La dosis de epoyetina alfa debe ajustarse para obtener un aumento gradual en el hematócrito durante un periodo de 2 a 4 meses hasta un hematócrito final de 33-36%. No se recomienda el tratamiento con niveles de hematócrito superiores al 36%.

Anemia en pacientes con sida. 

La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por VIH, especialmente aquellos con terapia con zidovudina. Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente de la terapia con eritropoyetina en pacientes con infección por HIV no apoyó su uso rutinario.

Anemias relacionadas con el cáncer. 

La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia.  Para la anemia asociada con neoplasias malignas hematológicas, las directrices respaldan el uso de eritropoyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo grado. En este contexto, la neutropenia a menudo determina el uso de G-CSF, que con frecuencia aumenta la respuesta eritroide a la eritropoyetina.

Factores de crecimiento trombopoyéticos.

• Interleucina 11.

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días cuando se administra diariamente a sujetos normales. 

El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea. El oprelvekin está aprobado para su uso en pacientes sometidos a quimioterapia para tumores malignos no mieloides con trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <20 × 109 /L), y se administra hasta que el recuento de plaquetas regrese a más de 100 × 109 /L. Las principales complicaciones de la terapia son la retención de líquidos y los síntomas cardiacos asociados, como taquicardia, palpitaciones, edema y dificultad para respirar; esto es una preocupación importante en pacientes de edad avanzada y a menudo requiere terapia concomitante con diuréticos. También se informa la visión borrosa, el salpullido o el eritema en el lugar de la inyección y las parestesias.

Agonistas del receptor de trombopoyetina.

• Trombopoyetina.

 La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. 

El romiplostim es seguro y eficaz en pacientes con ITP (Kuter et al., 2008). El fármaco se administra semanalmente por inyección subcutánea, comenzando con una dosis de 1 μg/kg, concentrada hasta un máximo de 10 μg/kg, hasta que el recuento de plaquetas aumenta por encima de 50 × 109 /L.

Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas. 

• Biodisponibilidad del hierro.

El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes.

La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo. Cuando es grave, produce una anemia microcítica hipocrómica característica. 

Además de su papel en la hemoglobina, el hierro es un componente esencial de la mioglobina, enzimas hem (p. ej., citocromos, catalasa y peroxidasa) y las enzimas metaloflavoproteínas (p. ej., xantina oxidasa y α-glicerofosfato oxidasa). La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en el músculo independientemente del efecto de la anemia en la administración de O2. Esto puede reflejar una reducción en la actividad de las enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La deficiencia de hierro también se ha asociado con problemas de conducta y aprendizaje en los niños, anomalías en el metabolismo de las catecolaminas y posiblemente una producción de calor deteriorada.

• Metabolismo del hierro.

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. 

La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. 

La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.

Tratamiento de la deficiencia de hierro.

La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. 

La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea. La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. 

Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con terapia oral. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Ésta es una cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces normales. 

Clínicamente, la eficacia de la terapia con hierro se evalúa mejor mediante el seguimiento de la respuesta de reticulocitos y el aumento de la hemoglobina o el hematócrito. No se observa un aumento en el recuento de reticulocitos durante al menos 4-7 días después de comenzar la terapia. Un aumento medible en el nivel de hemoglobina demora aún más. No se debe tomar una decisión con respecto a la efectividad del tratamiento durante 3-4 semanas después del inicio del tratamiento. Un aumento de 20 g/L o más en la concentración de hemoglobina en ese momento debe considerarse una respuesta positiva, suponiendo que ningún otro cambio en el estado clínico del paciente puede explicar la mejoría y que el paciente no ha sido transfundido.

Cobre, piridoxina y riboflavina.

• Cobre 

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. 

La transferencia de cobre a cuproenzimas nacientes se realiza mediante actividades individuales o colectivas de ATPasas tipo A, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos. En los mamíferos, el hígado es el órgano más responsable del almacenamiento, la distribución y la excreción del cobre. 

La deficiencia de cobre es extremadamente rara; la cantidad presente en los alimentos es más que adecuada para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg. Incluso en estados clínicos asociados con hipocupremia , los efectos de la deficiencia de cobre generalmente no son demostrables. 

La anemia por deficiencia de cobre se ha descrito en individuos que se sometieron a cirugía de derivación intestinal, en aquellos que reciben nutrición parenteral, en niños desnutridos y en pacientes que ingieren cantidades excesivas de zinc. La deficiencia de cobre interfiere con la absorción de hierro y su liberación de las células reticuloendoteliales.  

Piridoxina.

Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. 

La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina. 

Por el contrario, si se administra piridoxina para contrarrestar la anomalía sideroblástica asociada con la administración de levodopa, la eficacia de la levodopa para controlar la enfermedad de Parkinson disminuye. La terapia con piridoxina no corrige las anormalidades sideroblásticas producidas por el cloranfenicol o el plomo.

Riboflavina.

La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

La Vitamina B12 y el Acido Fólico.

Son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.

La vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha utilizado para una serie de estados de enfermedad. Un número de preparaciones multivitamínicas se comercializan como suplementos 764 Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas nutricionales o para el tratamiento de la anemia; muchos se complementan con factor intrínseco. Aunque la combinación de vitamina B12 oral y el factor intrínseco parece ser ideal para pacientes con una deficiencia de factor intrínseco tales preparaciones no son confiables. 

La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral; combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral. La elección de una preparación siempre depende de la causa de la deficiencia. No se puede confiar en la administración oral para una terapia efectiva en el paciente con una marcada deficiencia de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o déficits neurológicos. 

El ácido pteroilglutámico es la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el metabolismo intracelular. Después de la absorción,  se reduce rápidamente en las posiciones 5, 6, 7 y 8 al ácido tetrahidrofólico, que luego actúa como un receptor de varias unidades de un solo carbono. Éstos se unen en la posición 5 o 10 del anillo de pteridina o pueden unir estos átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros.