INMUNOLOGIA Y VACUNAS

 

INMUNOLOGIA Y VACUNAS

INTRODUCCION

La Inmunización es el proceso, natural o artificial, mediante el cual un individuo competente desarrolla una respuesta inmune al entrar en contacto con un inmunógeno. El tipo y magnitud de la respuesta producida se deben a múltiples variables entre ellas se encuentra: la inmunogenicidad de un antígeno, que depende de su complejidad estructural, peso molecular, conformación y naturaleza química, dosis, vía de administración etc.

La síntesis de anticuerpos (Ac) es dirigida contra moléculas específicas que el organismo no reconoce como propias (determinantes antigénicos), para que esta síntesis ocurra, primero debe existir un contacto entre las células encargadas de la síntesis y el determinante antigénico, contacto que es mediado por algunas células involucradas en la respuesta celular.

Cuando un organismo se expone a un antígeno desconocido, el sistema inmune puede requerir mucho tiempo para producir cantidades apreciables de anticuerpos. Al final de la infección la concentración alcanzada de anticuerpos declina. A tal respuesta se le llama primaria. Cuando el organismo se expone posteriormente al antígeno, la respuesta ocurre mucho más rápido y la concentración alcanzada, es apreciablemente mayor, en este caso se habla de respuesta secundaria.

La aplicación práctica de los antisueros es muy diversa, pues se puede utilizar con fines terapéuticos (inmunización pasiva), en diversos estados infecciosos o tóxicos (neumonía lobar, tétanos, etc.). Además son útiles en la identificación de microorganismos aislados de procesos infecciosos y en la clasificación taxonómica de diversas especies. También han servido como herramienta de trabajo para dilucidar mecanismos inmunológicos básicos (especificidad inmunológica, activación del complemento, fagocitosis, citotoxicidad, etc.) y en la determinación rápida y específica de la naturaleza de diversas sustancias químicas (proteínas, carbohidratos, haptenos, etc.).

ADYUVANTES INMUNOLOGICOS

Son sustancias inmunomoduladoras que constituyen una familia muy heterogénea si se toman en consideración su origen, naturaleza química y actividad biológica específica; Como los agentes inmunopotenciadores, a los cuales se les atribuyen 2 funciones fundamentales: la estimulación de la resistencia no específica del huésped contra las enfermedades infecciosas y el cáncer; y, por otra parte, la potenciación de la inmunogenicidad de las vacunas comerciales y de la respuesta de los animales de laboratorio durante la inmunización experimental con vistas a la producción de antisueros.

Los adyuvantes son sustancias o preparados que incorporados al antígeno o inyectados simultáneamente con él, hacen más efectiva la respuesta inmune. Con su empleo se logra una economía de antígeno y de tiempo, así como un mayor nivel de anticuerpos específicos.

TIPOS DE ADYUVANTES

1. Sales minerales:
• Hidróxido de aluminio
• Fosfato de aluminio
• Fosfato cálcico
2. Partículas lipídicas:
• Liposomas
• Complejos estimulantes de la inmunidad.
3. Adyuvantes inmunoestimuladores:
• Saponinas.
• Muramil dipéptido (MPD).
• DNA bacteriano (oligo CpG).
• Lipopolisacáridos (LPS).
• MPL y derivados sintéticos.
• Lipopéptidos.
4. Micropartículas:
• Microesferas de partículas biodegradables.
• Partículas virus like.
5. Adyuvantes mucosales:
• Toxina colérica.
• Toxina de mutantes: LTK63 y LTR72.
• Toxina lábil de E. coli.
6. Interleucinas:
• IL-2, IL-12, GM-CSF, INF-Y.
7. Genéticos:
• Genes que codifican moléculas coestimuladoras.

 

Mecanismo de acción de los adyuvantes.

Pueden actuar a través de dos mecanismos principales:

1- Actuando a través del sistema de liberación de antígeno, aumentando la disponibilidad de antígeno en las células presentadoras de antígeno. Se consigue un retraso en el aclaramiento antigénico y aumento de la respuesta al antígeno en localizaciones fisiológicas específicas. Se incluyen en este grupo de adyuvantes las sales insolubles de aluminio, liposomas, virosomas, micropartículas (PLG), emulsiones y partículas virus-Like.

2- Inmunopotenciadores: Activan directamente los receptores celulares e inducen la liberación de citokinas. Actúan como inmunopotenciadores el MPL y derivados, MDP y derivados, oligonucleótidos (CpG), RNA de doble cadena, patrones alternativosmoleculares asociados a patógenos, quils, resiquimod.

Sales de aluminio.

Habitualmente se utiliza el hidróxido de aluminio como oxihidróxido de aluminio cristalino que adsorbe antígenos cargados negativamente. El fosfato de alumnio se utiliza como hidroxifosfato que adsorbe antígenos cargados positivamente.

Las sales de aluminio convierten los antígenos solubles en partículas con un diámetro menos a 10 mcm, que son captadas por las células presentadoras de antígeno. Además la administración de sales de aluminio al inducir inflamación en el sitio de inyección atrae células presentadoras de antígeno y potencia de esta forma la respuesta inmune. Las reacciones adversas mas frecuentemente relacionadas con el uso de sales de aluminio como adyuvante son las reacciones locales del tipo de eritema, formación de granulomas o nódulos subcutáneos.

 Emulsiones.

Las emulsiones son dispersiones líquidas de dos fases inmiscibles, generalmente aceite y agua, cada una de las cuáles puede ser la fase dispersa o la continua, con lo que se obtiene una emulsión hidrooleosa u oleoacuosa respectivamente.

• Adjuvante completo de Freud: Solución hidrooleosa con aceite de parafina y micobacterias muertas.
• Adjuvante incompleto de Freud: Sin micobacterias: Origina reactogenicidad local, acumulación en organismo e inducción de tumores en ratones.
• SAF: Emulsión óleoacuosa con escualeno y treonil-MDP: Origina efectos adversos inaceptables: uveitis en conejos, es muy pirógeno.
• MF59: Emulsión no viscosa, fácil de inyectar. El escualeno componente natural de las membranas celulares. Precursor sintético del colesterol. Es biodegradable y biocompatible y estable al menos durante 3 años.

Liposomas.

Son microesferas huecas con 1 o varias bicapas lipídicas estas prolongan el tiempo de contacto de los antígenos con el sistema inmune de lo que se deduce mayor tiempo de exposición a las células presentadoras de antígenos. Potencian la inmunidad celular y humoral para antígenos proteicos y polisacáridos.

Existen dos tipos de liposomas: proteosomas y cochleates; los primeros son pequeñas vesículas de origen bacteriano en asociación con proteínas virales inducen respuesta inmune Th1, los segundos son bicapas laminares no vesiculares.

Virosomas.

Son vesículas esféricas diminutas, que contienen proteínas virales incrustadas en su membrana. Estas proteínas permiten a las membranas del virosoma fusionarse con las células del sistema inmune, liberando su contenido, (los antígenos específicos de la vacuna) directamente a sus dianas.

Una vez liberados los antígenos, los virosomas son completamente degradados en el interior de las células. La ventaja principal de los virosomas es que imitan la forma natural de presentación del antígeno y estimulan las dos vías del sistema inmune: Humoral y celular, al liberar los antígenos en las dianas específicas y amplificar la respuesta inmune.

Se trata de sistemas de transporte con amplias aplicaciones ya que pueden administrarse por vía parenteral o nasal. En la actualidad la vacuna de la hepatitis A (Hepaxal) o la vacuna de la gripe (Inflexal) utilizan virosomas y están comercializadas.

Micropartículas de polímeros.

El PGL (Poliéster polilactide-co-glicosides) consigue la encapsulación de antígenos que controlan la velocidad de liberación de antígenos. Su efecto adyuvante es consecuencia de su efectiva captación por las células presentadoras de antígeno que migran a áreas T dependientes de los ganglios linfáticos. Se distinguen dos tipos de PGL: Microparticulas de PGL catiónicas y aniónicas.

Partículas virus-like.

Son cápsides vacías de un virus que no contienen DNA ó RNA viral, contienen proteínas estructurales sin material genético. Mimetizan la estructura del virus, por ello son presentados de forma muy eficiente a las células dendríticas y desencadenan potentes respuestas CTL y CD4 proliferativas. Pueden ser usadas como sistemas de liberación de epitopos de otros virus o bacterias sin adicción de adyuvantes.

Existen 2 vacunas comercializadas de este tipo:

·         Gardasil : Vacuna papilomavirus tipo 16, 18, 6, 11.

·         Cervarix: Vacuna papilomavirus 16,18.

ASO4.

Se trata de un sistema adyuvante consistente en MPL (derivado del lipopolisacárido de la pared Salmonella minesota cepa R595, detoxificado por hidrólisis y purificado) adsorbido en hidróxido o fosfato de aluminio. Actúa a través de su unión con TLR4 induciendo fuerte inmunidad humoral y celular, mayoritariamente Th1. Existe experiencia con este adyuvante en la vacuna de la hepatitis B (Fendrix), donde induce tasas de seroprotección mayores, más rápidas y con mayor persistencia en el tiempo que la vacuna adyuvada con aluminio; así como en la vacuna Cervarix frente al papilomavirus.

Oligodesoxinucleótidos con secuencias CpG.

Se trata de secuencias no específicas de DNA bacteriano que contienen los dinucleótidos citosina y adenina en forma no metilada. Estas secuencias son reconocidas por sistema inmune innato incluyendo células dendríticas, macrófagos y lifocitos B por medio del TLR-9. Los receptores para CpG son intracelulares, desarrollan una potente respuesta CD4+Th1 y CD8 CTLcaracterizada por la liberación de citocinas y quimiocinas: TNF?, IL-1, IL-6, IL-12 y la expresión de moléculas coestimuladoras.

Saponinas.

Son muy tóxicas, actúan a través de liberación de citosinas, quizás interactuando con PRR (receptores reconocimiento de patógenos). Se trata de uno de los adyuvantes más potente para infecciones que requieran potente CTL. Su principal limitación en su uso es la gran toxicidad.

 Complejos inmunoestimulantes (ISCOM).

Son partículas de 30-40 nm que contienen Quil A incorporado dentro de partículas lipídicas con colesterol, fosfolípidos y antígenos. Su principal ventaja es que el Quil A unido al colesterol, no está libre para interactuar con las membranas celulares, por lo que se reduce la actividad hemolítica, se reduce la dosis de Quil A y la formulación se dirige directamente a las células presentadoras de antígeno.

Induce la producción de citocinas y respuestas Th1 y CTL potentes. Su principal inconveniente es la dificultad para incluir antígeno en el interior sistema adyuvante; en animales se ha ensayado con las vacunas frente a HVC, CMV, VIH, EBV, gripe. Necesita probarse en humanos.

INMUNIZACION POR VACUNAS

La mayoría de las vacunas existentes sirven para la prevención o control de infecciones agudas bacterianas o virales. Para su elaboración es imprescindible conocer la inmunidad natural de cada enfermedad. La meta de la mayoría de las inmunizaciones es imitar la respuesta inmune que provoca la infección natural, evocando mecanismos similares a los que ocurren luego del proceso infeccioso.

En algunas enfermedades crónicas (SIDA, malaria, parasitosis), existe un limitado conocimiento sobre las respuestas inmunológicas específicas involucradas en su resolución y el desarrollo de vacunas exitosas para ellas continúa siendo un desafío.

Las vacunas son generalmente utilizadas como una forma de inmunoprofilaxis, de tal manera que confieran protección aún mucho tiempo antes de la exposición al agente infeccioso. El sistema inmunológico específico o adaptativo, con sus linfocitos B y T, es el responsable de generar la inmunidad duradera que sigue a una infección natural o a las inmunizaciones.

Requisitos de una vacuna:

El conocimiento de la respuesta inmunológica a los diferentes agentes infecciosos permite enunciar cuatro requisitos generales para la elaboración de una vacuna. Estos se cumplen totalmente en las inmunizaciones con virus vivos atenuados:

• Activación de las células presentadoras para iniciar el procesamiento antigénico.
• Activación de linfocitos T y B con la formación de gran cantidad de células de memoria.
• Reconocimiento por los linfocitos T de múltiples epitopes, permitiendo superar las variaciones de la respuesta debidas al polimorfismo del HLA poblacional.
• Persistencia del antígeno en los tejidos linfoides donde los linfocitos B de memoria continúan produciendo anticuerpos a lo largo del tiempo. Las combinaciones de antígenos en vacunas múltiples inducen una respuesta adecuada para cada uno de ellos y facilitan los esquemas inmunitarios.

En El Salvador el Ministerio de Salud (MINSAL) ha establecido un esquema de vacunación para su población en el cual se sigue un regiemn sin sobrecargar el sistema inmune y distribiudos refuerzos futuros.