INMUNOSUPRESORES, TOLEROGENOS E INMUNOESTIMULANTES.

 INMUNOSUPRESORES, TOLEROGENOS E INMUNOESTIMULANTES.

INMUNOSUPRESORES

INTRODUCCIÓN

En los últimos años se está resolviendo cada vez con más éxito el reto terapéutico de mantener un tejido extraño en contacto con la complejidad del sistema inmune del organismo humano sin que sea eliminado; paralelamente comporta un desafío el conseguir destruir aquellas células que escaparon de la regulación inmunológica sin dañar las células propias del individuo. ‘Eodo ello se va consiguiendo gracias al avance de la Inmunología y sus mecanismos moleculares. Así, con el desarrollo de los trasplantes y el perfeccionamiento de los fármacos que los hacen posible se ofrece una valiosa opción terapéutica a aquellas patologías refractarias o terminales.

MECANISMOS DE DESARROLLO DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA Y MEDIADORES

El sistema inmune se distribuye homogéneamente por todo el organismo, concentrado en ganglios o tejidos como el bazo, y en ocasiones inmerso en órganos y aparatos (digestivo, respiratorio, genitourinario). La respuesta inmune se basa en la capacidad de las células competentes para reconocer aquellas proteínas tanto endógenas como exógenas (antígenos) que les resultan «extrañas», es decir, para las que no han creado tolerancia.

Los linfocitos, que son las principales células efectoras de la inmunidad, en su proceso madurativo aprenden a no desarrollar respuesta frente a los componentes del propio organismo. Si este proceso falla se deriva en fenómenos de autoinmunidad. La respuesta inmune inespecífica que tiene lugar en las barreras epiteliales y mucosas se caracteriza por su acción indiscriminada y la ausencia de memoria inmunológica para ese antígeno.

Dicha memoria condiciona que la respuesta a una nueva exposición a ese antígeno (respuesta secundaria) sea más rápida y efectiva. Los antígenos precisan del procesamiento intracelular y la incorporación a la superficie de membrana de ciertas células para ser reconocido por los linfocitos, ya que éstos no pueden contactar con las proteínas antigénicas de forma directa.

BASES Y MECANISMOS DE LA INMUNOSUPRESION.

Como se deduce de lo expuesto con anterioridad los linfocitos T son una pieza esencial en la repuesta inmunitaria y constituyen el objetivo de la mayoría de las terapias inmunosupresoras.

Las bases sobre las que asienta una terapia inmunosupresora eficaz consisten en conocer que la fase inicial de la respuesta inmune, en el procesamiento antigénico, proliferación y diferenciación linfocitaria, así como la síntesis de citoquinas, se puede suprimir de forma más eficaz que la respuesta secundada, una vez que ya se ha generado la memoria inmunológica.

Así mismo es más probable que se alcancen mejores resultados en la inhibición de la respuesta al antígeno si la terapia se administra antes de la exposición a éste. Finalmente cabe precisar que la terapia inmunosupresora está sujeta a variaciones en la dosis eficaz, según la diferente reacción inmune que cada antígeno desencadena.

Las sucesivas generaciones de fármacos con acción inmunosupresora han desarrollado mecanismos de citotoxicidad más específica, con menos efectos colaterales. En la diversidad de eventos clínicos que obligan a suprimir la reacción inmune se encuentran el trasplante de órganos, la prevención de la enfermedad hemolítica por Rh incompatible en el neonato y las enfermedades autoinmunes; por su relevancia clínica nos centraremos sobre todo en la prevención del rechazo de órganos trasplantados.

Los niveles a los que actúan los diferentes grupos farmacológicos se basan en el conocimiento de los mecanismos de generación y amplificación de la respuesta inmune. Así se dedujo que fármacos usados en la terapia antitumoral podrían tener un papel relevante como citotóxicos inespecíficos inhibiendo el crecimiento de células inmunocompetentes y aquellas no inmunes también sensibles a la deplección de bases púricas y pirimidínicas.

Pero la observación de importantes fenómenos de toxicidad indiscrimínada para la médula ósea y epitelios de rápida regeneración llevó a investigar vías más específicas y comenzó a introducirse la ciclosporina, originando un amplio desarrollo de lostrasplantes de órganos.

Los mecanismos de acción inmunosupresora son los siguientes:

1. Inhibición de la expresión de citoquinas imprescindibles para la activación de la respuesta inmune (IL-2) mediante el bloqueo de la producción y transcripción génica, es decir, a nivel intracelular en los linfocitos T. Son los fármacos que se unen a las inmunofilinas, como la ciclosporina, tacrolimus y leflunomida, así como los glucocorticoides y sirolimus

2. Bloqueo de la acción de factores promotores de las citoquinas a nivel citoplasmático, como es el ejemplo de sirolimus.

3. Interrupción de la señal de activación en la membrana linfocitaria, por bloqueo de receptores y otras moléculas como la CD3, mediante anticuerpos monoclonales específicos, o anticuerpos policlonales no específicos.

4. Inhibición de la acción de citoquinas y factores de crecimiento de células T y B, así como de células no inmunes, mediante el bloqueo de la replicación del DNA por deplección de purinas y pirimidinas: son los antimetabolitos, citostáticos y otros fármacos citotóxicos como la azatioprina, mizoribina, micofenolato mofetilo, brequinar, etc.

5. Inhibición de la diferenciación y proliferación de los linfocitos T y B , por mecanismos todavía inciertos. Es el efecto de la deoxipergualina (o gusperlimus).

PRICIPALES FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

De forma esquemática nos centraremos en los fármacos más utilizados en la terapia preventiva del rechazo de trasplante, que se divide en dos etapas:

a) Terapia inmunosupresora de inicio: en la que se administran dosis más elevadas de los fármacos como ciclosporina, y además se realiza una terapia inductora con anticuerpos monoclonales antiCD3; más recientemente parece confirmarse que podrían ser de utilidad los anticuemos anti-IL-2. Esta primera fase se considera fundamental en pacientes con especial riesgo de desarrollar rechazo, como pacientes previamente sensibilizados.

b) Terapia de mantenimiento: habitualmente se combinan varios fármacos para minimizar los efectos adversos y asegurar el bloqueo de la respuesta inmune a varios niveles. Así se combina ciclosporina y corticoides junto a azatioprina o micofenolato.

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA: CICLOSPORINA Y TACROLIMUS

Aunque estos dos fármacos poseen estructuras químicas y lugares de acción diferentes, ambos consiguen el mismo efecto en el bloqueo de la transducción de señales en los linfocitos T. La ciclosporina es un polipéptido cíclico obtenido a partir del hongo Tolypocladium inflatum gams, con efecto antibiótico, y una estructura de 11 aminoácidos dispuestos cíclicamente, y todos los nitrógenos amínicos se encuentran metilados.

El efecto inmunosupresor de la ciclosporina se lleva a cabo tras formar un complejo heterodímero con una proteína citoplasmática denominada ciclofílina, que pertenece a la familia de promatasas denominadas inmunofilinas con acción de plegamiento de proteínas relacionadas con la diferenciación celular, y posteriormente unirse a la calcineurina para inhibir su actividad catalítica.

El efecto resultante de la inhibición de la calcineurina es una reducción de la producción de IL-2 y paralelamente un aumento de la expresión del factor transformante del crecimiento beta (TGF-b); éste es un potente inhibidor de la proliferación de células T dependientes de IL-2 y de T citotóxicos, y es el responsable del efecto inmunosupresor global de la ciclosporina, y parte de sus acciones inmunomoduladoras se atribuyen al bloqueo de inmunofilinas extracelulares con actividades quimiotácticas.

En cuanto a su farmacocinética se administra por via intravenosa (solución de SOmg/ml) y por ya oral; en la presentación oral existe una diferencia en el patrón de absorción entre la conocida cápsula de gelatina de 25 ó 100 mg, que proporciona una biodisponibilidad en torno al 25%, y la nueva presentación en microemulsión.

El hígado metaboliza por oxidación la mayor parte del fármaco, mediante el citocromo P450, si bien se conoce la metabolización presistémica (intestinal) contribuyendo a la variabilidad y a la posibilidad de inducción por otros fármacos. Durante el tratamiento se debe vigilar la función renal, ya que la nefrotoxicidad constituye uno de los principales factores que limitan la terapia. Dicha toxicidad es dosis dependiente, y se agrava con la isquemia, la hipertensión severa o el uso conjunto de otros fármacos nefrotóxicos y se suele tratar con agentes vasodilatadores.

GLUCOCORTICOIDES:

La indicación de los esteroides corticosuprarrenales en la terapia inmunosupresora se debe a su capacidad de actuar sobre las células del sistema inmune mediante la inhibición de la migración leucocitaria al foco inflamatorio, bloqueando también sus funciones fagocíticas, e impidiendo en la médula ósea la generación de todas las subpoblaciones leucocitarías.

Por otro lado se encarga de abortar la expresión del FILA de tipo II en macrófagos y endotelio, y de bloquear la transcripción génicade citoquinas (IL-1, IL-2, IL-6, TNFa, etc.).

Los corticoides se suelen administrar en politerapia, para evitar elrechazo agudo del trasplante, a dosis altas, y en dosis menores para prevenir la enfermedad de injerto contra huesped del trasplante de médula ósea, o para atenuar los fenómenos alérgicos en la administración de anticuerpos. Sus efectos tóxicos, relacionados con la terapia prolongada son la predisposición a infecciones, la hiperglucemia, osteopenia o la patología ulcerosa.

SIROLIMO (RAPAMICINA):

Se trata de un macrólido de estructura similar al tacrolimo, de naturaleza hidrófoba, que inhibe la proliferación de los linfocitos T en fases de presíntesis del ciclo celular. En los linfocitos B frena la producción de anticuerpos mediados por citoquinas. Todavía se encuentra en fase de investigación para su aplicación en la clínica.

ANTICUERPOS:

Su utilidad terapéutica se basa en el reconocimiento y neutralización mediante la acción del sistema complemento, que los anticuerpos realizan con las sustancias antigénicas. La capacidad neutralizadora depende del tipo de antígeno y los efectos adversos dependen del tipo de anticuerpo del que se trate.

Los anticuerpos policlonales, o globulina antitimocítica, se obtiene a partir de suero hiperinmunizado de varios animales, sensibilizados con linfocitos T humanos, por lo que se trata de una terapia antígenoinespecifica, que al ser inyectada por via intravenosa, se liga a la superficie de los linfocitos T provocando una linfopenia por citolisis y un bloqueo de la respuesta inmune.

Los anticuerpos monoclonales más utilizados son el anti-Rh (D), y el muromonab-CD3. Estos se generan en linfocitos B murinos, y al ser antigeno-específicos poseen mayor eficacia clínica.

Además los OKTS provocan una internalización de la molécula CD3 junto al receptor de la célula ‘E, lo que a bloquea funcionalmente. Su administración intravenosa diaria durante 2-3 semanas proporciona un efecto reversible durante 24 horas. El llamado efecto tras la primera dosis consiste en fiebre, escalofríos, opresión torácica y disnea, que se debe a la liberación de citoquinasy se atenúa con los corticoides profilácticos. En los casos mas severos puede darse edema agudo pulmonar.

FARMACOS CITOSTÁTICOS

· La azatioprina:

Es un antimetabolito purínico, profármaco de la 6-mercaptopurina, que al contactar con el glutation y otros grupos sulihidrilo, se transforma en 6-mercaptopurina, e interfiere en la síntesis de purina de novo. Por tanto inhibe la fase proliferativa de las células inmunes, especialmente los linfocitos 1.

Su absorción oral es adecuada, con biodisponibilidad del 85%. Tras la metabolización hepática su eliminación es en parte renal. Se debe tener en cuenta que el alopurinol aumenta los niveles de azatioprina porque la xantinooxidaa es una enzima importante para la degradación de la 6-mercaptopurina, por lo que se debe reducir la dosis cíe azatioprina en la administración conjunta. La mielotoxicidad puede aparecer incluso a dosis bajas; además se ha descrito hepatotoxicidad, síntomas digestivos, y facilidadpara tas infecciones

· El mofetil micofenolato:

Es un éster del ácido micofenólico, el cual es el metabolito activo con acción inhibitoria de la deshidrogenasa cíe monofosfato de inosina, enzima crucial en la síntesis de novo de las purinas, afectando por ello a linfocitos T y B que no pueden servirse de las purinas recicladas por vías de recuperación cíe fragmentos.

Se conoce su interferencia y reducción de la absorcion en compañía de antiácidos, como el hidróxido de magnesio y de aluminio así como con colestiramina. No se altera conjuntamente con ciclosporína.

Es un fármaco bien tolerado, observándose molestias gastrointestinales, en ocasiones severas, y casos de pancitopenia.

GUSPERIMUS:

Se trata de un análogo sintético de la espergualina cuyo efecto se cree localizado en la maduración celular, es decir que detiene el paso de células en fase G1, del ciclo celular a G o fase de preparación para la sintesis premitótica inducida por IL2. Su administración debe ser intravenosa dado que su absorción oral es escasa (5%). Se encuentra en fase de ensayo para su aplicación clínica.